Wpływ zmian w Załączniku 1 do GMP i rola technologii jednorazowego użytku

W sierpniu 2022 r., po 14 latach prac, Komisja Europejska opublikowała nowelizację Załącznika 1 do Dobrych Praktyk Wytwarzania (GMP) dla sterylnych produktów leczniczych. Proponowane zmiany zostaną wdrożone rok po ich opublikowaniu lub dwa lata w przypadku punktu 8.123 dotyczącego sterylizacji liofilizatorów, dając specjalistom z branży farmaceutycznej czas na zapoznanie się z konsekwencjami i wdrożenie wszelkich dodatkowych środków – ale na czym konkretnie polegają zmiany i jaki będą miały wpływ na branżę?

Rewizja obejmuje zmiany w kilku obszarach produkcji farmaceutycznej, w tym zarządzanie ryzykiem, higienę personelu, monitorowanie środowiska i zapewnienie sterylności. Harmonizuje ona zasady wytwarzania sterylnych leków ze standardami Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) i Systemu Współpracy Inspekcji Farmaceutycznych (PIC/S) w zakresie wytwarzania sterylnych leków, a także lepiej dostosowuje się do wytycznych amerykańskiej Agencji Żywności i Leków (FDA) z 2004 r. dotyczących sterylnych produktów leczniczych wytwarzanych w procesie aseptycznym. Zmiany obejmują nowy punkt dotyczący farmaceutycznych systemów jakości, który uwzględnia zasady zarządzania ryzykiem jakości (QRM) w produkcji leków sterylnych; nowy punkt dotyczący koncepcji strategii kontroli kontaminacji (CCS) w ograniczaniu kontaminacji; oraz punkty uwzględniające najnowsze osiągnięcia w technologii sterylnego przetwarzania w produkcji, takie jak systemy barier o ograniczonym dostępie (RABS) oraz izolatory. 

Skupienie się na kontroli zanieczyszczeń i technologiach sterylnego przetwarzania oznacza, że prawdopodobnie wzrośnie zapotrzebowanie na rozwiązania typu plug and play, które umożliwią producentom spełnienie nowych wymagań przy minimalnym wysiłku. Spotkaliśmy się z Claire Hutchison i Nicole Hunter z firmy Watson-Marlow, aby poznać ich spojrzenie na rolę systemów jednorazowego użytku w spełnianiu wymogów GMP.

1. W jaki sposób proponowane zmiany wpłyną na firmy farmaceutyczne wytwarzające produkty sterylne i czy będą one wymagały znacznych inwestycji?

Nicole Hunter: Przemysł farmaceutyczny zmienił się diametralnie w ciągu 14 lat od ostatniej rewizji wytycznych GMP, a pojawienie się nowych terapii biologicznych przerosło istniejące wymagania GMP. Wiele firm farmaceutycznych będzie zatem ściśle współpracować z organami regulacyjnymi w celu wprowadzenia własnych środków bezpieczeństwa i kontroli zanieczyszczeń. Te nowe zmiany w GMP wynikają z szeroko zakrojonych konsultacji z organami regulacyjnymi i branżą, dlatego, mimo że firmy będą musiały zapewnić zgodność swoich procesów, wiele z nich już spełnia te potrzeby lub wymaga jedynie minimalnych zmian.

Być może najszerzej dyskutowanym nowym wymogiem w nowym Załączniku 1 jest badanie integralności przed użyciem po sterylizacji (PUPSIT). Wielu producentów biofarmaceutycznych już dodaje możliwość testowania PUPSIT do istniejących linii produkcyjnych i włącza PUPSIT do projektów nowych linii produkcyjnych w ramach przygotowań.

Kolejną dużą zmianą związaną z wprowadzeniem nowego Załącznika 1 jest to, że firmy farmaceutyczne będą zobowiązane do posiadania udokumentowanego systemu CCS wdrożonego w zakładach. CCS musi uwzględniać wszystkie aspekty kontroli zanieczyszczeń i ich cyklu życia, przy czym ciągły przegląd skutkuje udokumentowanymi aktualizacjami w ramach systemu jakości. Nowe wymagania zachęcają do wdrażania innowacyjnych technologii produkcji sterylnej.

Claire Hutchison: Dla tych, którzy opracowują nowe procesy produkcyjne lub muszą zaktualizować swoje systemy w celu osiągnięcia zgodności, na rynku dostępne są już standardowe rozwiązania, które można łatwo zintegrować z liniami produkcyjnymi, aby ułatwić ten proces. Wstępnie zatwierdzone, zgodne z GMP zespoły jednorazowego użytku stanowią idealne rozwiązanie, które można zaprojektować pod kątem indywidualnych potrzeb produkcyjnych i dostarczyć w pełni napromieniowane z zapewnieniem sterylności. Te systemy typu plug and play doskonale nadają się do przyspieszenia konfiguracji i zmiany w celu zwiększenia wydajności, wykorzystując technologię jednorazowego użytku zgodnie z wytycznymi regulacyjnymi w celu ograniczenia ryzyka.

2. Czy zmiany wpłyną na dopuszczenie nowych produktów leczniczych do obrotu w Unii Europejskiej i czy będą miały wpływ na trwające badania kliniczne lub wnioski o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu?

Claire Hutchison: Zmiany te mogą w różny sposób wpływać na wprowadzanie nowych produktów leczniczych i trwające badania kliniczne lub wnioski o dopuszczenie do obrotu.

Po pierwsze, zmieniony Załącznik 1 do GMP zawiera nowe wymogi związane z wytwarzaniem sterylnych produktów leczniczych, które mogą mieć wpływ na projektowanie procesów produkcyjnych i walidację nowych produktów. Może to skutkować wydłużeniem czasu opracowywania i zatwierdzania nowych produktów leczniczych.

Po drugie, zmiany mogą wymagać od producentów farmaceutycznych modyfikacji istniejących procesów produkcyjnych lub sprzętu, co może mieć wpływ na trwające badania kliniczne lub wnioski o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu. Jeśli producent musi zmodyfikować swój proces produkcyjny podczas trwającego badania klinicznego, może to wymagać wstrzymania badania do czasu wdrożenia i walidacji zmian.

Wreszcie, zmieniony Załącznik 1 do GMP kładzie większy nacisk na zarządzanie ryzykiem i monitorowanie środowiska, co może wymagać szerzej zakrojonych badań i dokumentacji. Organy regulacyjne mogą potrzebować dodatkowego czasu na przegląd dokumentacji i zapewnienie zgodności z nowymi wymogami, co potencjalnie może skutkować wydłużeniem czasu oczekiwania na zatwierdzenie wniosków o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu.

Ogólnie rzecz biorąc, konkretny wpływ będzie zależał od indywidualnych okoliczności każdego produktu i zastosowania. Ważne jest, aby producenci farmaceutyczni i sponsorzy dokładnie przeanalizowali nowe wymagania oraz ocenili ich wpływ na swoje procesy i harmonogramy.

3. Jaki będzie to miało wpływ na koszty produktów farmaceutycznych i czy spowoduje zmiany w polityce cenowej lub refundacyjnej?

Nicole Hunter: Trudno jest z całą pewnością przewidzieć, w jaki sposób zmiany w Załączniku 1 do GMP 2022 wpłyną na koszty produktów farmaceutycznych, ponieważ będzie to zależeć od różnych czynników, takich jak rodzaj produktu, użyte procesy produkcyjne i zakres zmian niezbędnych do spełnienia nowych wymagań.

Prawdopodobne jest jednak, że wdrożenie będzie wymagało inwestycji w nowy sprzęt, technologię i szkolenie personelu, co może zwiększyć koszty produkcji. Ponadto zwiększony nacisk na zarządzanie ryzykiem i monitorowanie środowiska może wymagać bardziej rygorystycznych procedur testowania i monitorowania, co również może przyczynić się do wyższych kosztów.

To, czy te zwiększone koszty spowodują zmiany w polityce cenowej lub refundacyjnej, będzie zależeć od różnic między regionami, konkurencyjnego krajobrazu rynku i gotowości płatników do zwiększenia refundacji.

4. Jakie kroki mogą podjąć specjaliści farmaceutyczni, aby przygotować się do wdrożenia zmian w Załączniku 1 i jakie zasoby są dostępne do wsparcia ich działań?

Claire Hutchison: Aby przygotować się do wdrożenia tych zmian, specjaliści farmaceutyczni mogą podjąć kilka kroków:

1. Zapoznać się: Poświęcić czas na dokładne zapoznanie się ze zmienionym Załącznikiem 1 do GMP i zrozumienie zawartych w nim zmian.
2. Przeprowadzić analizę luk: Zidentyfikować wszelkie obszary, w których obecne procesy i procedury mogą nie być zgodne z nowymi wymogami. Pomoże to zidentyfikować wszelkie niezbędne zmiany, które należy wprowadzić przed upływem terminu wdrożenia.
3. Opracować plan wdrożenia: Plan ten powinien zawierać harmonogramy, wymagane zasoby i obowiązki w zakresie każdego zadania.
4. Przeszkolić personel: Cały personel zaangażowany w procesy produkcyjne musi zostać poinformowany o zmianach w zmienionym Załączniku 1 do GMP i przeszkolony w zakresie nowych wymagań w celu zminimalizowania ryzyka niezgodności.
5. Wziąć pod uwagę technologię i współpracę: Może być wymagane użycie nowej technologii lub modyfikacja istniejącej technologii. Specjaliści z branży farmaceutycznej powinni zapewnić wprowadzenie wszelkich niezbędnych zmian w procesach produkcyjnych.
6. Zastanowić się nad całym łańcuchem dostaw: Ocena dostawców ma kluczowe znaczenie dla zgodności z przepisami. W przypadku sterylnych systemów jednorazowego użytku weryfikacja zapewnienia sterylności powinna być przeprowadzana jako część procesu kwalifikacji dostawcy, a dowody sterylizacji powinny być sprawdzane przy odbiorze.
7. Przeprowadzać regularne audyty: Regularne audyty zapewnią ciągłą zgodność i pomogą zidentyfikować wszelkie problemy na wczesnym etapie, aby umożliwić podjęcie działań naprawczych, zanim staną się one poważnymi problemami.

„Ocena dostawców systemów jednorazowego użytku, w tym sterylizacji, ma kluczowe znaczenie dla wyboru i stosowania tych systemów. W przypadku sterylnych SUS weryfikacja zapewnienia sterylności powinna być przeprowadzana jako część kwalifikacji dostawcy, a dowody sterylizacji każdej jednostki powinny być sprawdzane przy odbiorze”.

Cytat z Załącznika 1

5. Jak te zmiany wpłyną na łańcuch dostaw produktów farmaceutycznych i jak możemy złagodzić ewentualne zakłócenia?

Nicole Hunter: Podobnie jak w przypadku wszelkich zmian w systemach produkcyjnych, mogą być potrzebne nowe łańcuchy dostaw, które mogą powodować opóźnienia w procesie produkcyjnym. Ponieważ do wdrożenia tych zmian pozostało mniej niż sześć miesięcy, nowi dostawcy będą musieli wykazać, że ich łańcuchy dostaw są w stanie sprostać temu zapotrzebowaniu. Zmiany te mogą jednak również stanowić okazję dla producentów do racjonalizacji i udoskonalenia swoich łańcuchów dostaw.

Claire Hutchison: Włączenie wstępnie zmontowanych produktów jednorazowego użytku może skutkować zmniejszeniem liczby wymaganych elementów i uproszczeniem łańcucha dostaw w porównaniu do zamawiania komponentów osobno i montażu we własnym zakresie. Zmniejsza to zapasy i ułatwia producentom proces zamawiania. Może to również prowadzić do zmniejszenia ilości odpadów, ponieważ producent zamawia tylko potrzebne zespoły, a nie dodatkowe ilości węży czy innych komponentów. Redukcja odpadów przynosi korzyści kosztowe, a także jest ważnym elementem celów firm w zakresie zrównoważonego rozwoju.

Dr Nicole Hunter jest dyrektorem ds. globalnych usług regulacyjnych i walidacyjnych w Watson-Marlow Fluid Technology Solutions (WMFTS).  Przed dołączeniem do Watson Marlow Nicole zajmowała stanowisko kierownika ds. badań i rozwoju w Thermofisher Scientific, kierując zespołem chemików i mikrobiologów opracowujących urządzenia do diagnostyki in vitro.  Doktorat w dziedzinie materiałoznawstwa farmaceutycznego obroniła na University of East Anglia w Wielkiej Brytanii. Nicole ma również doświadczenie w branży farmaceutycznej zdobyte podczas pracy w dziale odkrywania leków w Pfizer Animal Health. Jest aktywnym członkiem kilku branżowych grup roboczych i komitetów, w tym Biophorum, BPSA, ISO i BSI.   

Claire Hutchison jest doświadczonym specjalistą ds. sektora Life Science w firmie Watson-Marlow Fluid Technology Solutions. Dzięki dyplomowi z wyróżnieniem w dziedzinie nauk biomedycznych i ponad 10-letniemu doświadczeniu w branży Claire doskonale rozumie złożone wymagania branży. Claire rozpoczęła karierę w dziedzinie badań klinicznych, gdzie zdobyła doświadczenie w produkcji autologicznych terapii komórkowych w leczeniu raka. Następnie przeniosła się do działu produkcji szczepionek, gdzie zdobyła cenne doświadczenie w zakresie procesów produkcji szczepionek i kontroli jakości. Przechodząc do testów bezpieczeństwa biologicznego, przeprowadziła szeroki zakres testów in vitro, jednocześnie rozwijając wiedzę na temat bezpieczeństwa i zgodności z przepisami w branży. Przez całą swoją karierę Claire koncentrowała się również na walidacji systemów zarządzania jakością i pasjonuje się opracowywaniem rozwiązań, które poprawiają wydajność, jakość i bezpieczeństwo w sektorze nauk przyrodniczych.