De gevolgen van de GMP Annex 1 wijzigingen en de rol van technologie voor eenmalig gebruik

Na 14 jaar ontwikkeling heeft de Europese Commissie in augustus 2022 de herziening van Annex 1 van de Good Manufacturing Practices (GMP) voor steriele geneesmiddelen gepubliceerd. De voorgestelde wijzigingen zullen één jaar na de publicatie worden doorgevoerd, of na twee jaar voor rubriek 8.123 voor sterilisatie door vriesdrogen. Dit om farmaceutische professionals de tijd te geven om de gevolgen te overzien en eventuele aanvullende maatregelen in te voeren. Maar wat zijn de veranderingen en welke gevolgen zullen deze hebben voor de industrie?

De herziening omvat wijzigingen op verschillende gebieden van de farmaceutische productie, waaronder risicobeheer, personeelshygiëne, milieubewaking en steriliteitsgarantie. Het harmoniseert de productieprincipes voor steriele geneesmiddelen met die van de World Health Organization (WHO) en de normen voor de steriele productie van geneesmiddelen van de Pharmaceutical Inspection Cooperation Scheme (PIC/S), en is beter afgestemd op de richtlijnen van de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) van 2004 voor steriele productie van geneesmiddelen door aseptische verwerking. De wijzigingen omvatten een nieuw hoofdstuk over farmaceutische kwaliteitssystemen met daarin de beginselen van kwaliteitsrisicobeheer (QRM) voor de productie van steriele geneesmiddelen; een nieuw hoofdstuk over het concept van een verontreinigingbeheersing strategie (CSS) door vermindering van verontreiniging; en hoofdstukken waarin recente ontwikkelingen zijn opgenomen op het gebied van steriele verwerkingstechnologie in de productie zijn verwerkt, zoals barrièresystemen met beperkte toegang (RABS) en isolatoren.

Deze focus op verontreinigingsbeheersing en steriele verwerkingstechnologieën betekent waarschijnlijk een toename van de vraag naar plug-and-play-oplossingen die fabrikanten in staat stellen om met minimale inspanning aan de nieuwe eisen te voldoen. We spraken met Claire Hutchison en Nicole Hunter van Watson-Marlow, om te horen welke visie zij hebben op de rol van systemen voor eenmalig gebruik bij het voldoen aan GMP-eisen.

1. Welke gevolgen zullen de voorgestelde wijzigingen hebben voor farmaceutische bedrijven die steriele producten vervaardigen, en zullen deze aanzienlijke investeringen vergen?

Nicole Hunter: In de 14 jaar sinds de laatste herziening van de GMP-richtlijnen is de farmaceutische industrie ingrijpend veranderd, en aan de bestaande GMP-vereisten ontgroeid door de opkomst van nieuwe biologische therapieën. Veel farmaceutische bedrijven zullen daarom nauw met de regulerende instanties hebben samengewerkt om hun eigen maatregelen voor veiligheid en verontreinigingsbeheersing in te voeren. Deze nieuwe GMP-herzieningen zijn het resultaat van uitgebreid overleg met regulerende instanties en de industrie. En hoewel bedrijven moeten zorgen dat hun processen aan de voorschriften voldoen, zullen veel bedrijven hier al aan voldoen of slechts minimale aanpassingen door te hoeven  voeren.

De nieuwe vereiste uit de hernieuwde Annex 1 die misschien wel het meest besproken is, betreft Pre-Use Post-Sterilisation Integrity Testing (PUPSIT). Veel biopharma fabrikanten zijn al bezig om PUPSIT-testmogelijkheden aan bestaande productielijnen toe te voegen, en nemen bij de voorbereiding voor nieuwe productielijnen PUPSIT in hun ontwerpen op.

Een andere grote verandering met de invoering van de nieuwe Annex 1 is dat farmaceutische bedrijven voor al hun faciliteiten een gedocumenteerde CCS moeten implementeren. De CCS moet rekening houden met alle aspecten van de verontreinigingsbeheersing en de eigen levenscyclus. Met daarbij een continue evaluatie die resulteert in gedocumenteerde actualiseringen binnen het kwaliteitssysteem. De nieuwe eisen stimuleren de toepassing van innovatieve steriele productietechnologieën.

Claire Hutchison: Voor degenen die nieuwe productieprocessen ontwikkelen of hun systemen moeten actualiseren om aan de voorschriften te voldoen, zijn er al gestandaardiseerde oplossingen op de markt. Deze kunnen eenvoudig in productielijnen worden geïntegreerd om het proces te vergemakkelijken. Vooraf gevalideerde, en GMP-conforme samenstellingen voor eenmalig gebruik bieden een ideale oplossing die kan worden ontworpen voor specifieke productiebehoeften. Deze worden volledig bestraald geleverd met een aanspraak op steriliteitsgarantie. Deze plug-and-play-systemen zijn ideaal om installatie en omschakeling te versnellen en de productiviteit te verhogen. Het gebruik van technologie voor eenmalig gebruik die voldoet aan met wet- en regelgeving beperkt de risico's.

2. Zullen de wijzigingen gevolgen hebben voor de introductie van nieuwe geneesmiddelen in de Europese Unie, en voor lopende klinische proeven of EMA-aanvragen?

Claire Hutchison: Deze wijzigingen kunnen op verschillende manieren van invloed zijn op de introductie van nieuwe geneesmiddelen en lopende klinische proeven of EMA-aanvragen.

Ten eerste bevat de herziene GMP Annex 1 nieuwe eisen met betrekking tot de productie van steriele medische producten die van invloed kunnen zijn op het ontwerp van de productieprocessen en de validatie van nieuwe producten. Dit zou kunnen leiden tot langere doorlooptijden voor de ontwikkeling en goedkeuring van nieuwe geneesmiddelen.

Ten tweede kunnen de wijzigingen de fabrikanten van geneesmiddelen ertoe verplichten hun bestaande productieprocessen of apparatuur te wijzigen, wat gevolgen kan hebben voor lopende klinische proeven of EMA-aanvragen. Als een fabrikant zijn productieproces tijdens een lopende klinische proef moet wijzigen, kan het zijn dat de proef wordt uitgesteld totdat de wijzigingen zijn geïmplementeerd en gevalideerd.

Ten slotte legt de herziene GMP Annex 1 meer nadruk op risicobeheer en milieumonitoring, wat mogelijk uitgebreidere tests en documentatie zal vereisen. De regulerende instanties hebben mogelijk meer tijd nodig om de documentatie te herzien en de naleving van de nieuwe voorschriften te waarborgen, wat zou kunnen leiden tot langere doorlooptijden voor de goedkeuring van EMA-aanvragen.

In het algemeen zal het specifieke effect afhangen van de individuele omstandigheden van elk product en elke toepassing. Het is belangrijk dat farmaceutische fabrikanten en sponsors de nieuwe eisen zorgvuldig evalueren om de gevolgen voor hun processen en tijdschema's te beoordelen.

3. Zal dit gevolgen hebben voor de kosten van farmaceutische producten, en zal dat leiden tot wijzigingen in het beleid voor prijsstelling of vergoeding?

Nicole Hunter: Het is moeilijk met zekerheid te voorspellen wat de invloed van de wijzigingen in de GMP Annex 1 van 2022 zal zijn op de kosten van farmaceutische producten, omdat deze van verschillende factoren af zullen hangen; het soort product, de betrokken productieprocessen, en de mate van verandering die nodig is om aan de nieuwe eisen te voldoen.

Het is echter aannemelijk dat er voor de implementatie sprake zal zijn van investeringen in nieuwe apparatuur, technologie en opleiding van personeel, wat de productiekosten zou kunnen verhogen. Bovendien kunnen test- en monitoringprocedures strenger worden vanwege de grotere nadruk op risicobeheer en milieumonitoring, wat ook kostenverhogend kan werken.

Of deze hogere kosten al dan niet zullen leiden tot veranderingen in het beleid voor prijsstelling of vergoeding, zal afhangen van de verschillen tussen regio's, de concurrentiesituatie in de markt en de bereidheid van de betalende partijen om de vergoedingen te verhogen.

4. Welke stappen kunnen farmaceutische professionals ondernemen ter voorbereiding op de implementatie van de Annex 1 wijzigingen, en welke hulpmiddelen zijn daarvoor beschikbaar?

Claire Hutchison: Ter voorbereiding op de implementatie van deze veranderingen kunnen farmaceutische professionals verschillende stappen ondernemen:

1. Vertrouwd raken: De tijd nemen om de herziene GMP Annex 1 zorgvuldig door te nemen en de daarin opgenomen wijzigingen te doorgronden.
2. Een gap-analyse uitvoeren: Vaststellen of er gebieden zijn waar huidige processen en procedures mogelijk niet zijn afgestemd op de nieuwe vereisten. Dit zal helpen bij het bepalen van eventueel noodzakelijke wijzigingen die vóór de uiterlijke implementatiedatum moeten worden doorgevoerd.
3. Een implementatieplan opstellen: Dit plan moet voor elke taak het tijdschema, de benodigde middelen en verantwoordelijkheden bevatten.
4. Personeel opleiden: Al het personeel dat bij de productieprocessen betrokken is moet van de wijzigingen in de herziene GMP Annex 1 op de hoogte worden gebracht en worden opgeleid met betrekking tot de nieuwe eisen, om het risico van niet-naleving tot een minimum te beperken.
5. Technologie en samenwerking overwegen: Het gebruik van nieuwe technologie of de aanpassing van bestaande technologie kan eventueel nodig zijn. Farmaceutische professionals moeten zorgen dat alle noodzakelijke wijzigingen in de productieprocessen worden doorgevoerd.
6. De volledige toeleveringsketen overdenken: Voor compliance is beoordeling van leveranciers van essentieel belang. Voor steriele systemen voor eenmalig gebruik moet de steriliteitscontrole worden uitgevoerd als onderdeel van het kwalificatieproces voor de leverancier, en bewijs van sterilisatie moet bij ontvangst worden gecontroleerd.
7. Regelmatig audits uitvoeren: Regelmatige audits zorgen voor continue compliance en helpen bij het vroegtijdig signaleren van eventuele problemen. Hierdoor kunnen corrigerende maatregelen worden genomen voordat ze groter worden.

"Voor de selectie en het gebruik van systemen voor eenmalig gebruik, inclusief sterilisatie, is beoordeling van leveranciers van cruciaal belang. Voor steriele SUS moet de steriliteitscontrole worden uitgevoerd als onderdeel van het kwalificatieproces voor de leverancier, en bewijs van sterilisatie van elke eenheid moet bij ontvangst worden gecontroleerd.”

Citaat uit Annex 1

5. Welke invloed hebben deze veranderingen op de toeleveringsketen voor farmaceutische producten en hoe kunnen we eventuele verstoringen beperken?

Nicole Hunter: Zoals bij elke wijziging van productiesystemen kunnen nieuwe toeleveringsketens nodig zijn, wat kan leiden tot vertragingen in het productieproces. Met minder dan zes maanden te gaan om deze veranderingen door te voeren, zullen nieuwe leveranciers moeten aantonen dat hun toeleveringsketens tegen deze aanspraken bestand zijn. Maar deze veranderingen kunnen fabrikanten ook mogelijkheden bieden om hun toeleveringsketens te rationaliseren en te verfijnen.

Claire Hutchison: Het integreren van voorgemonteerde producten voor eenmalig gebruik kan leiden tot een vermindering van het aantal benodigde artikelen en een vereenvoudigde toeleveringsketen in vergelijking met het afzonderlijk bestellen van onderdelen en het op eigen locatie assembleren van onderdelen. Dit vermindert de voorraad en vergemakkelijkt het bestelproces voor fabrikanten. Dit kan ook leiden tot minder afval, aangezien de fabrikant alleen de benodigde onderdelen bestelt in plaats van extra slanglengtes of andere componenten. Afvalvermindering levert kostenvoordelen op en is ook een belangrijk onderdeel van de duurzaamheidsdoelstellingen van bedrijven.

Dr. Nicole Hunter is Head of Global Regulatory and Validation Services bij Watson-Marlow Fluid Technology Solutions (WMFTS).  Voordat Nicole bij Watson Marlow kwam, bekleedde zij de functie van R&D Manager bij Thermofisher Scientific en leidde ze een team van chemici en microbiologen voor de ontwikkeling van in vitro diagnostische hulpmiddelen.  Haar doctoraat op het gebied van farmaceutische materiaalwetenschappen werd uitgevoerd aan de Universiteit van East Anglia, VK. Nicole heeft ook ervaring in de farmaceutische industrie opgedaan tijdens haar werk op de Drug Discovery afdeling van Pfizer Animal Health. Ze is actief lid van diverse industriële werkgroepen en commissies waaronder Biophorum, BPSA, ISO en BSI.   

Claire Hutchison is een zeer ervaren Life Science Sector Specialist bij Watson-Marlow Fluid Technology Solutions. Met een honours graad in de biomedische wetenschap en meer dan 10 jaar ervaring in de sector, heeft Claire een diepgaand begrip ontwikkeld van de complexe eisen binnen de industrie. Claire begon haar carrière op het gebied van klinische proeven, waar ze expertise ontwikkelde in het produceren van autologe celtherapie behandelingen voor kanker. Vervolgens ging ze over naar de vaccinproductie, waar ze waardevolle ervaring opdeed in productieprocessen en kwaliteitscontrole voor vaccins. Toen ze overstapte naar het testen van bioveiligheid, voerde ze een breed scala aan in vitro tests uit en ontwikkelde ze haar inzicht in veiligheid en naleving van regelgeving in de industrie. Claire heeft zich gedurende haar carrière ook gericht op de validatie van kwaliteitsmanagementsystemen en heeft een passie voor het ontwikkelen van oplossingen die de efficiëntie, kwaliteit en veiligheid in de biowetenschappen verbeteren.