Die Auswirkungen der Änderungen von GMP Anhang 1 und die Rolle der Single-Use-Technologie

Die Überarbeitung der Good Manufacturing Practices (GMP) Anhang 1 für sterile Arzneimittel durch die Europäische Kommission wurde nach 14 Jahren Entwicklungszeit im August 2022 veröffentlicht. Die vorgeschlagenen Änderungen werden ein Jahr nach der Veröffentlichung umgesetzt, bzw. für Abschnitt 8.123 zur Lyophilisatorsterilisation nach zwei Jahren. Auf diese Weise haben die Pharmazeuten Zeit, die Auswirkungen zu verstehen und zusätzliche Massnahmen zu ergreifen – aber um welche Änderungen handelt es sich und welche Auswirkungen werden sie auf die Branche haben?

Die Überarbeitung umfasst Änderungen in mehreren Bereichen der pharmazeutischen Herstellung, darunter Risikomanagement, Personalhygiene, Umweltüberwachung und Sterilitätssicherung. Dabei werden die Grundsätze der sterilen Arzneimittelherstellung mit denen der Weltgesundheitsorganisation (WHO) und den Standards des Pharmaceutical Inspection Cooperation Scheme (PIC/S) für die sterile Arzneimittelherstellung harmonisiert. Darüber hinaus wird eine bessere Anpassung an die Leitlinien der US Food and Drug Administration (FDA) aus dem Jahr 2004 für die Herstellung steriler Arzneimittel durch aseptische Verarbeitung vorgenommen. Die Änderungen umfassen einen neuen Abschnitt über pharmazeutische Qualitätssysteme, der die Grundsätze des Qualitätsrisikomanagements (QRM) in die sterile Arzneimittelherstellung einbezieht; einen neuen Abschnitt, der das Konzept einer Verunreinigungskontrollstrategie (Contamination Control Strategy, CCS) zur Reduzierung des Verunreinigungsrisikos behandelt; sowie Abschnitte, die die jüngsten Fortschritte in der sterilen Verarbeitungstechnologie bei der Herstellung berücksichtigen, wie z. B. Barrieresysteme mit eingeschränktem Zugang (Restricted Access Barrier Systems, RABS) und Isolatoren. 

Dieser Fokus auf Verunreinigungskontrolle und sterile Verarbeitungstechnologien bedeutet, dass die Nachfrage nach Plug-and-Play-Lösungen, mit denen die Hersteller die neuen Anforderungen mit minimalem Aufwand erfüllen können, wahrscheinlich steigen wird. Wir haben uns mit Claire Hutchison und Nicole Hunter von Watson-Marlow zusammengesetzt, um ihre Sichtweise über die Rolle von Single-Use-Systemen bei der Erfüllung der GMP-Anforderungen zu erfahren.

1. Wie werden sich die vorgeschlagenen Änderungen auf Pharmaunternehmen auswirken, die sterile Produkte herstellen, und werden sie massive Investitionen erfordern?

Nicole Hunter: Die Pharmaindustrie hat sich in den 14 Jahren seit der letzten Überarbeitung der GMP-Richtlinien dramatisch verändert, und neuartige biologische Therapien haben dazu geführt, dass die bestehenden GMP-Anforderungen inzwischen überholt sind. Viele Pharmaunternehmen werden daher eng mit den Aufsichtsbehörden zusammengearbeitet haben, um ihre eigenen Sicherheits- und Verunreinigungskontrollmassnahmen einzuführen. Diese neuen GMP-Überarbeitungen sind das Ergebnis umfassender Konsultationen mit den Aufsichtsbehörden und der Industrie. Während die Unternehmen also sicherstellen müssen, dass ihre Prozesse konform sind, werden viele diese Anforderungen bereits erfüllen oder nur minimale Änderungen benötigen.

Die vielleicht am meisten diskutierte neue Anforderung des neuen Anhangs 1 ist die Integritätsprüfung vor der Verwendung nach der Sterilisation (Pre-Use Post-Sterilisation Integrity Testing, PUPSIT). Viele Biopharma-Hersteller sind bereits dabei, bestehenden Produktionslinien PUPSIT-Tests hinzuzufügen und PUPSIT in ihre Entwürfe für neue Produktionslinien einzubeziehen, um sich darauf vorzubereiten.

Eine weitere wichtige Änderung, die mit der Einführung des neuen Anhangs I einhergeht, besteht darin, dass die Pharmaunternehmen verpflichtet sind, eine dokumentierte CCS in ihren Einrichtungen einzuführen. Die CCS muss alle Aspekte der Verunreinigungskontrolle und ihres Lebenszyklus berücksichtigen, wobei die laufende Überprüfung zu dokumentierten Aktualisierungen innerhalb des Qualitätssystems führt. Die neuen Anforderungen fördern die Einführung innovativer Technologien zur sterilen Herstellung.

Claire Hutchison: Für diejenigen, die neue Herstellungsverfahren entwickeln oder ihre Systeme aktualisieren müssen, um die Konformität zu erreichen, gibt es bereits standardisierte Lösungen auf dem Markt, die problemlos in die Herstellungslinien integriert werden können, um den Prozess zu vereinfachen. Vorab geprüfte, GMP-konforme Single-Use-Assemblies stellen eine ideale Lösung dar, die für individuelle Herstellungsanforderungen entwickelt und vollständig bestrahlt mit einer Sterilitätsgarantie geliefert werden können. Diese Plug-and-Play-Systeme sind ideal, um die Einrichtung und Umrüstung zu beschleunigen und die Produktivität zu steigern, wobei die Single-Use-Technologie in Übereinstimmung mit den behördlichen Richtlinien zur Risikominderung eingesetzt wird.

2. Werden sich die Änderungen auf die Freigabe neuer Arzneimittel in der Europäischen Union auswirken und haben sie Einfluss auf laufende klinische Studien oder Zulassungsanträge?

Claire Hutchison: Diese Änderungen können sich in mehrfacher Hinsicht auf die Freigabe neuer Arzneimittel und auf laufende klinische Studien oder Zulassungsanträge auswirken.

Erstens enthält der überarbeitete GMP-Anhang 1 neue Anforderungen in Bezug auf die Herstellung steriler Arzneimittel, was sich auf die Gestaltung der Herstellungsverfahren und die Validierung neuer Produkte auswirken kann. Dies könnte zu längeren Vorlaufzeiten für die Entwicklung und Zulassung neuer Arzneimittel führen.

Zweitens können die Änderungen die Arzneimittelhersteller dazu zwingen, ihre bestehenden Herstellungsverfahren oder Anlagen zu ändern, was sich auf laufende klinische Studien oder Zulassungsanträge auswirken könnte. Wenn ein Hersteller sein Herstellungsverfahren während einer laufenden klinischen Studie ändern muss, muss die Studie möglicherweise unterbrochen werden, bis die Änderungen umgesetzt und validiert sind.

Zu guter Letzt legt der überarbeitete GMP-Anhang 1 grösseren Wert auf das Risikomanagement und die Umweltüberwachung, was eventuell umfangreichere Tests und Unterlagen erfordert. Die Regulierungsbehörden benötigen möglicherweise mehr Zeit, um die Unterlagen zu prüfen und die Einhaltung der neuen Anforderungen sicherzustellen, was zu längeren Vorlaufzeiten für die Genehmigung von Zulassungsanträgen führen kann.

Insgesamt werden die konkreten Auswirkungen von den individuellen Gegebenheiten jedes Produkts und jedes Antrags abhängen. Arzneimittelhersteller und Sponsoren müssen die neuen Anforderungen unbedingt sorgfältig prüfen und die Auswirkungen auf ihre Verfahren und Zeitpläne abschätzen.

3. Welche Auswirkungen wird dies auf die Kosten pharmazeutischer Produkte haben, und werden sie zu Änderungen in der Preisgestaltung oder den Erstattungsrichtlinien führen?

Nicole Hunter: Es ist schwierig, mit Sicherheit vorherzusagen, wie sich die Änderungen des GMP-Anhangs 1 von 2022 auf die Kosten für pharmazeutische Produkte auswirken werden, da dies von verschiedenen Faktoren abhängt. Beispielsweise von der Art des Produkts, den betroffenen Herstellungsverfahren und dem Umfang der Änderungen, die zur Erfüllung der neuen Anforderungen erforderlich sind.

Es ist jedoch wahrscheinlich, dass die Umsetzung Investitionen in neue Ausrüstung, Technologie und Personalschulung erfordert, was die Produktionskosten erhöhen könnte. Darüber hinaus kann die verstärkte Konzentration auf Risikomanagement und Umweltüberwachung strengere Test- und Überwachungsverfahren notwendig machen, was ebenfalls höhere Kosten verursachen könnte.

Ob diese höheren Kosten zu Änderungen in der Preisgestaltung oder den Erstattungsrichtlinien führen werden, hängt von den regionalen Unterschieden, der Wettbewerbslandschaft auf dem Markt und der Bereitschaft der Kostenträger ab, die Erstattung zu erhöhen.

4. Welche Schritte können Pharmazeuten unternehmen, um sich auf die Umsetzung der Änderungen in Anhang 1 vorzubereiten, und welche Mittel stehen ihnen zur Verfügung, um ihre Bemühungen zu unterstützen?

Claire Hutchison: Zur Vorbereitung auf die Umsetzung dieser Änderungen können Pharmazeuten mehrere Schritte ausführen:

1. Sich mit dem Thema vertraut machen: Nehmen Sie sich die Zeit, den überarbeiteten GMP-Anhang 1 sorgfältig zu prüfen und die darin enthaltenen Änderungen nachzuvollziehen.
2. Lückenanalyse durchführen: Ermitteln Sie alle Bereiche, in denen die derzeitigen Prozesse und Verfahren möglicherweise nicht mit den neuen Anforderungen übereinstimmen. Auf diese Weise können alle notwendigen Änderungen ermittelt werden, die vor der Umsetzungsfrist vorgenommen werden müssen.
3. Einen Plan für die Umsetzung entwickeln: Dieser Plan sollte einen Zeitplan, die erforderlichen Ressourcen und die Zuständigkeiten für die einzelnen Aufgaben enthalten.
4. Personal schulen: Dem gesamten an den Herstellungsverfahren beteiligten Personal müssen die Änderungen im überarbeiteten GMP-Anhang 1 vermittelt werden und sie müssen im Hinblick auf die neuen Anforderungen geschult werden, um das Risiko der Nicht-Konformität zu minimieren.
5. Technologie und Kooperationen in Betracht ziehen: Der Einsatz neuer Technologien oder die Änderung bestehender Technologien kann erforderlich sein. Pharmazeuten sollten sicherstellen, dass alle notwendigen Änderungen an den Herstellungsverfahren vorgenommen werden.
6. Die gesamte Lieferkette berücksichtigen: Die Bewertung der Lieferanten ist für die Konformität entscheidend. Bei sterilen Single-Use-Systemen sollte die Überprüfung der Sterilität als Teil des Qualifizierungsprozesses des Lieferanten durchgeführt werden, und der Nachweis der Sterilisation sollte bei Erhalt überprüft werden.
7. Regelmässige Audits durchführen: Regelmässige Audits gewährleisten die kontinuierliche Konformität und tragen dazu bei, Probleme frühzeitig zu erkennen, sodass Abhilfemassnahmen ergriffen werden können, bevor sie zu grösseren Problemen werden.

„Die Bewertung der Lieferanten von Single-Use-Systemen, einschliesslich der Sterilisation, ist entscheidend für die Auswahl und Verwendung dieser Systeme. Bei sterilen SUS sollte die Überprüfung der Sterilität als Teil der Lieferantenqualifikation durchgeführt werden, und der Nachweis der Sterilisation jeder Einheit sollte bei Erhalt überprüft werden.“

Zitat aus Anhang 1

5. Wie werden sich diese Änderungen auf die Lieferkette für pharmazeutische Produkte auswirken, und wie können wir uns gegen etwaige Unterbrechungen wappnen?

Nicole Hunter: Wie bei allen Änderungen an den Produktionssystemen können neue Lieferketten erforderlich sein, die zu Verzögerungen im Produktionsprozess führen können. Da weniger als sechs Monate für die Umsetzung dieser Änderungen verbleiben, müssen neue Lieferanten nachweisen, dass ihre Lieferketten diesen Anforderungen gewachsen sind. Diese Änderungen können für Hersteller aber auch die Chance bieten, ihre Lieferketten zu optimieren.

Claire Hutchison: Die Einbeziehung von vormontierten Single-Use-Produkten kann im Vergleich zur separaten Bestellung von Komponenten und der Montage im eigenen Haus zu einer Verringerung der Anzahl der benötigten Artikel und zu einer vereinfachten Lieferkette führen. Dadurch wird der Lagerbestand reduziert und der Bestellvorgang für die Hersteller wird vereinfacht. Dies kann auch zur Reduzierung des Abfallvolumens führen, da der Hersteller nur die benötigten Assemblies bestellt und keine zusätzlichen Längen von Schläuchen oder anderen Komponenten. Die Abfallreduzierung bringt Kostenvorteile mit sich und ist zudem ein wichtiger Bestandteil der Nachhaltigkeitsziele von Unternehmen.

Dr. Nicole Hunter ist die Leiterin der Abteilung Global Regulatory & Validation Services bei Watson-Marlow Fluid Technology Solutions (WMFTS).  Bevor Nicole Hunter zu Watson Marlow kam, war sie als F&E-Managerin bei Thermofisher Scientific tätig und leitete ein Team von Chemikern und Mikrobiologen, das In-vitro-Diagnostika entwickelte.  Sie hat an der University of East Anglia, Großbritannien, im Bereich der pharmazeutischen Materialwissenschaft promoviert. Nicole Hunter hat auch Erfahrung in der Pharmaindustrie, die sie durch ihre Arbeit in der Abteilung für Arzneimittelforschung bei Pfizer Animal Health gesammelt hat. Sie ist aktives Mitglied in mehreren Arbeitsgruppen und Ausschüssen der Branche, darunter Biophorum, BPSA, ISO und BSI.    

Claire Hutchison ist eine sehr erfahrene Spezialistin für den Life-Science-Sektor bei Watson-Marlow Fluid Technology Solutions. Mit einem Honours Degree in Biomedizinischen Wissenschaften und mehr als 10 Jahren Berufserfahrung in der Branche hat Claire Hutchison ein umfassendes Verständnis für die komplexen Anforderungen der Branche entwickelt. Sie begann ihre Karriere im Bereich der klinischen Studien, wo sie Fachwissen über die Herstellung autologer Zelltherapien gegen Krebs entwickelte. Danach wechselte sie in die Impfstoffherstellung, wo sie wertvolle Erfahrungen mit den Produktionsprozessen und der Qualitätskontrolle von Impfstoffen sammelte. Als Claire Hutchison in den Bereich der Biosicherheitstests wechselte, führte sie ein breites Spektrum an In-vitro-Tests durch und entwickelte dabei ihr Verständnis für Sicherheit und die Einhaltung von Vorschriften in der Branche. Während ihrer gesamten beruflichen Laufbahn hat sie sich auch auf die Validierung von Qualitätsmanagementsystemen konzentriert und ist leidenschaftlich an der Entwicklung von Lösungen interessiert, die die Effizienz, Qualität und Sicherheit im Bereich der Biowissenschaften verbessern.